Η ακριβής αιτία του καρκίνου της χοληδόχου κύστης δεν είναι γνωστή Ωστόσο ορισμένοι παράγοντες, που ονομάζονται «παράγοντες κινδύνου»,  πιστεύεται ότι αυξάνουν τις πιθανότητες εμφάνισής του.

Παράγοντες κινδύνου για  την ανάπτυξη καρκίνο της χοληδόχου κύστης

Γενικά «παράγοντας κινδύνου» είναι οτιδήποτε επηρεάζει την πιθανότητα εμφάνισης μιας νόσου, όπως ο καρκίνος. Διαφορετικοί καρκίνοι έχουν διαφορετικούς παράγοντες κινδύνου. Αλλά η ύπαρξη ενός παράγοντα κινδύνου ή ακόμη και πολλών παραγόντων κινδύνου δεν σημαίνει ότι ένα άτομο θα νοσήσει από καρκίνο. Από την άλλη πλευρά, πολλοί άνθρωποι που προσβάλλονται από τη νόσο μπορεί να έχουν λίγους ή καθόλου γνωστούς παράγοντες κινδύνου.

Έχουν εντοπισθεί αρκετοί παράγοντες κινδύνου που καθιστούν ένα άτομο πιο πιθανό να αναπτύξει καρκίνο της χοληδόχου κύστης. Πολλές από αυτούς σχετίζονται με τη χρόνια φλεγμονή της χοληδόχου κύστης όπως από την παρουσία χολολίθων. Η φλεγμονή, μπορεί να οδηγήσει σε ορισμένες αλλαγές στο DNA των κυττάρων, με αποτέλεσμα αυτά να αναπτύσσονται ανώμαλα και να σχηματίζουν καρκίνους.

Οι παράγοντες που μπορούν να αυξήσουν τον κίνδυνο καρκίνου της χοληδόχου κύστη είναι:

• Χολόλιθοι: Οι χολόλιθοι είναι ο πιο κοινός παράγοντας κινδύνου για καρκίνο της χοληδόχου κύστης, πιθανώς επειδή οι χολόλιθοι μπορούν να προκαλέσουν χρόνια φλεγμονή. Περίπου 6 έως 8 στα 10 άτομα με καρκίνο της χοληδόχου κύστης (60% έως 80%) όταν διαγιγνώσκονται με καρκίνο της χοληδόχου κύστης έχουν χολόλιθους ή φλεγμονή της χοληδόχου κύστης. Μια μελέτη έδειξε ότι το οικογενειακό ιστορικό χολόλιθων διπλασιάζει τον κίνδυνο καρκίνου της χοληδόχου κύστης και ότι τα άτομα με οικογενειακό ιστορικό χολόλιθων που έχουν και οι ίδιοι χολόλιθους, έχουν σχεδόν 60 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο καρκίνου της χοληδόχου κύστης από το φυσιολογικό. Ωστόσο πρέπει να επισημανθεί εμφατικά ότι η χολολιθίαση είναι πολύ συχνή   αλλά ο καρκίνος της χοληδόχου κύστης είναι πολύ σπάνιος. Οι περισσότεροι άνθρωποι με φλεγμονή της χοληδόχου κύστης ή χολόλιθους δεν εμφανίζουν καρκίνο της χοληδόχου κύστης.
• Γυναικείο φύλο: Ο καρκίνος της χοληδόχου κύστης εμφανίζεται 3 έως 4 φορές συχνότερα στις γυναίκες από ό,τι στους άνδρες. Η φλεγμονή της χοληδόχου κύστης αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου για τον καρκίνο της χοληδόχου κύστης και είναι επίσης πολύ πιο συχνή στις γυναίκες από ό,τι στους άνδρες. Επίσης, για τις γυναίκες, ο κίνδυνος καρκίνου της χοληδόχου κύστης αυξάνεται με κάθε παιδί που αποκτούν. Επειδή ο καρκίνος της χοληδόχου κύστης είναι σπάνιος, ο κίνδυνος αυτός παραμένει πολύ μικρός.
• Πολύποδες της χοληδόχου κύστης: Ο πολύποδας της χοληδόχου κύστης είναι μια μικρή μάζα που προεξέχει από την επιφάνεια του εσωτερικού τοιχώματος της χοληδόχου κύστης. Ορισμένοι πολύποδες σχηματίζονται από εναποθέσεις χοληστερόλης στο τοίχωμα της χοληδόχου κύστης. Άλλοι μπορεί να είναι μικροί όγκοι (είτε καρκινικοί είτε όχι) ή μπορεί να οφείλονται σε φλεγμονή. Πολύποδες μεγαλύτεροι από 1 εκατοστό  πρέπει να αφαιρούνται με χολοκυστεκτομή διότι μπορεί να έχουν εξαλλαγεί σε καρκίνο.
• Πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα: Η πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα είναι μια πάθηση κατά την οποία η φλεγμονή των χοληφόρων πόρων (χολαγγειίτιδα) οδηγεί στο σχηματισμό ουλώδους ιστού. Τα άτομα με πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα έχουν αυξημένο κίνδυνο καρκίνου της χοληδόχου κύστης και των χοληφόρων πόρων. Πολλά άτομα με πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα έχουν επίσης ελκώδη κολίτιδα, έναν τύπο φλεγμονώδους νόσου του εντέρου. Η χολοκυστεκτομή σε αυτά τα άτομα πρέπει να αποφασίζεται μετά από στάθμιση της σοβαρής πιθανότητας να χρειασθεί ο ασθενής να υποβληθεί σε κάποιο στάδιο της ζωής του σε μεταμόσχευση ήπατος. Αυτό γιατί η χολοκυστεκτομή, ιδιαίτερα  με την ανοιχτή τεχνική, μπορεί να προκαλέσει προβλήματα στην διάρκεια της εγχείρησης μεταμόσχευσης ήπατος.
• Ανωμαλίες των χοληφόρων πόρων: Το πάγκρεας είναι ένα άλλο όργανο που διοχετεύει μέσω του παγκρεατικού πόρου, παγκρετικό υγρό στο λεπτό έντερο για την πέψη. Σε ορισμένα άτομα υπάρχει «παλινδρόμηση» του παγκρεατικού υγρού στο χοληδόχο πόρο. Τα άτομα αυτά διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου της χοληδόχου κύστης. Δεν είναι βέβαιο αν ο αυξημένος κίνδυνος οφείλεται σε βλάβη που προκαλείται από τον παγκρεατικό υγρό ή οφείλεται στη χολή που δεν μπορεί να ρέει γρήγορα μέσω του χοληδόχου πόρου
• Οικογενειακό ιστορικό: Ένα ιστορικό καρκίνου της χοληδόχου κύστης στην οικογένεια φαίνεται να αυξάνει τις πιθανότητες ενός ατόμου να αναπτύξει καρκίνο.
• Κάπνισμα: Τα άτομα που καπνίζουν αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου της χοληδόχου κύστης κατά σχεδόν 5 φορές (20%).
• Αλκοόλ: Η κατανάλωση αλκοόλ μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου της χοληδόχου κύστης. Οι άνθρωποι που πίνουν πολύ διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης χοληδόχου κύστης από ό,τι οι άνθρωποι που πίνουν μέτρια.