Η μεταμόσχευση ήπατος  (ΜΗ) απετέλεσε ένα από τα μεγαλύτερα επιστημονικά όνειρα στην ιστορία της σύγχρονης ιατρικής. Η πραγματοποίηση της στον άνθρωπο ήταν η φυσική συνέπεια επίπονης προσπάθειας για περισσότερο από δύο δεκαετίες, επιστημονικών ομάδων, σε εξελιγμένα ιατρικά κέντρα σε όλο τον κόσμο. Οι δυσκολίες που παρουσίαζε ήταν πολύπλοκες και σχετίζονταν τόσο με την τεχνική της μεταμόσχευσης, όσο και με τη φυσιολογία του οργάνου και την αναγκαία ανοσοκαταστολή. Η  πρώτη μεταμόσχευσης ήπατος σε άνθρωπο πραγματοποιήθηκε το 1963 στο Denver (USA) από την ομάδα του Starzl και σήμερα είναι η μόνη αποτελεσματική θεραπεία για την αντιμετώπιση του τελικού σταδίου ηπατικής ανεπάρκειας.

    Ενδείξεις

Οι ηπατικές νόσοι που έχουν ένδειξη για μεταμόσχευση κατηγοριοποιούνται σε τέσσερις ομάδες: Χρόνια ηπατικά νοσήματα τελικού σταδίου, Συγγενή μεταβολικά νοσήματα, Νεοπλασίες ήπατος και Κεραυνοβόλος ηπατική ανεπάρκεια. Στα παραπάνω περιλαμβάνονται ασθενείς με χρόνια ιογενή ηπατίτιδα (B ή C), με κρυψιγενή κίρρωση, με αυτοάνοση ηπατίτιδα και χολοστατικά σύνδρομα (πρωτοπαθή χολική κίρρωση=PBC και πρωτοπαθή σκλυρηντική χολαγγειίτιδα= PSC), με νόσο του Wilson, ανεπάρκεια της α1-αντιθρυψίνης κ.λ.π. Από τους υποψηφίους προς μεταμόσχευση δεν αποκλείονται  –υπό προϋποθέσεις-  και οι ασθενείς με αλκοολική κίρρωση, ακόμη και εκείνοι με ιστορικό χρήσης εξαρτησιογόνων ουσιών ή και HIV.

Ιδιαίτερο ενδιαφέρον συγκεντρώνουν οι ενδείξεις για μεταμόσχευση των πρωτοπαθών όγκων του ήπατος και ιδιαίτερα του ηπατοκυτταρικού καρκίνου. Tο συνηθέστερο κριτικό όριο για την καλή εξέλιξη μίας μεταμόσχευσης ήπατος για ηπατοκυτταρικό καρκίνο που αναπτύχθηκε σε κιρρωτικό ήπαρ, θεωρείται το μονήρες νεόπλασμα με διάμετρο έως 5 cm, με ιδανικότερη εκείνη των 3 cm. Η πολλαπλότητα των εστιών είναι αποδεκτή ως ένδειξη για μεταμόσχευση εφόσον οι εστίες του ηπατοκυτταρικού καρκίνου δεν είναι περισσότερες από 3 (κάθε μια μικρότερη ή ίση με 3 cm)(κριτήρια Milano). Ωστόσο έχουν προταθεί και άλλα «κριτήρια» για την ένδειξη ενός ασθενούς προς μεταμόσχευση, με ευρύτερα αποδεκτά όρια στο μέγεθος και τον αριθμό των νεοπλασματικών εστιών στο ήπαρ, όπως τα κριτήρια μεταμόσχευσης San Francisco. Όσον αφορά το ινοπεταλιώδες νεόπλασμα η κρατούσα άποψη είναι πως πρέπει να αντιμετωπίζεται με χειρουργική εκτομή, ενώ σε μεταμόσχευση πρέπει να υποβάλλονται όσοι παρουσιάζουν εκτεταμένη νόσο, αρκεί να μην εκτείνεται πέραν του ήπατος. Καλή ανταπόκριση παρουσιάζει το αιμαγγειοενδοθηλίωμα, το χολλαγειοκαρκίνωμα δεν τυγχάνει καμίας ένδειξης προς το παρόν ενω και η μεταστατική νόσος στο ήπαρ απο καρκίνο του παχέος εντέρου ευρίσκεται υπο έρευνα.

Η μεταμόσχευση ήπατος ως θεραπευτική μέθοδος είναι περιορισμένης αποτελεσματικότητος για την αντιμετώπιση του ηπατοκυτταρικού καρκίνου σε μη κιρρωτικούς ασθενείς. Η κεραυνοβόλος οξεία και υποξεία ηπατική ανεπάρκεια, ιογενής, φαρμακευτική ή από τοξίνες, σήμερα παρουσιάζει ικανοποιητική ανταπόκριση στη μεταμόσχευση ήπατος (60%-80% επιβίωση). Ο υποψήφιος ασθενής πρέπει να οδηγηθεί έγκαιρα στη μεταμόσχευση, πριν εγκατασταθούν μη ανατάξιμες εγκεφαλικές βλάβες.

Τα παιδιά αποτελούν ειδική ομάδα. Η συχνότερη ένδειξη είναι η ατρησία χοληφόρων. Από τις μεταβολικές διαταραχές οι συνηθέστερες αιτίες υποβολής σε μεταμόσχευση είναι η τυροσυναιμία, η έλλειψη της α1-αντιθρυψίνης και η νόσος του Wilson(Δες ΕΔΩ).

Αντενδείξεις
Η εμπειρία που αποκτήθηκε μέχρι σήμερα έχει περιορίσει τον αριθμό των απόλυτων αντενδείξεων για τη μεταμόσχευση ήπατος. Οι συνηθέστερες αιτίες για τις οποίες δεν συνιστάται μεταμόσχευση είναι η σήψη εκτός χοληφόρων, τα μεταστατικά ή πρωτοπαθή νεοπλάσματα που δεν πληρούν τις προϋποθέσεις που περιγράφτηκαν παραπάνω και η καρδιοαναπνευστική ανεπάρκεια.

Aξιολόγηση του υποψήφιου προς μεταμόσχευση ήπατος

Ο υποψήφιος ασθενής για μεταμόσχευση ήπατος αξιολογείται προκειμένου να επιβεβαιωθεί η διάγνωση, να εκτιμηθεί η βαρύτητα και η εξελιξιμότητα της ηπατικής του νόσου και να διερευνηθούν τα τεχνικά προβλήματα της εγχειρήσεως. Η όλη διαδικασία απαιτεί τη συνεργασία μίας πολυπρόσωπης ιατρικής και νοσηλευτικής ομάδος, που περιλαμβάνει χειρουργό, ηπατολόγο, αναισθησιολόγο, ακτινολόγο και άλλο προσωπικό όπως συντονίστρια μεταμοσχεύσεων και εξειδικευμένη νοσηλεύτρια μεταμοσχεύσεων.

Απαραίτητη είναι η ψυχιατρική αξιολόγηση του ασθενούς, ιδιαίτερα στους πάσχοντες από αλκοολική κίρρωση ή χρήστες εξαρτησιογόνων ουσιών. Ειδικά στα παιδιά πρέπει να συμπεριληφθεί και το περιβάλλον τους (γονείς/αδέλφια/παππούς/γιαγιά) καθώς και η «προετοιμασία» τους για τα προβλήματα και τις ιδιαιτερότητες του παιδιού μετά τη μεταμόσχευση.

Eγχειρητική τεχνική

Στην πλειονότητα τους τα ηπατικά μοσχεύματα προέρχονται από πτωματικούς δότες πολλαπλών οργάνων.
Η εγχείριση του λήπτη του μοσχεύματος περιλαμβάνει τρία στάδια:

1^Ο : την ηπατεκτομή του πάσχοντος ήπατος.

2^Ο : την αναστόμωση του μοσχεύματος με τα αγγειακά στοιχεία και

3^Ο : την αποκατάσταση της συνέχειας των χοληφόρων.

Η εγχείρηση εκτομής του πάσχοντος ήπατος λήπτη αποτελεί συνήθως μια εργώδη επέμβαση, ιδιαίτερα εάν έχει προηγηθεί κάποια άλλη εγχείρηση ή ιστορικό πολλών αυτομάτων περιτονίτιδων. Η τεχνική της εγχειρήσεως «τοποθέτησης» του μοσχεύματος παρουσιάζει διαφορές που εξαρτώνται από το εάν θα μεταμοσχευθεί ολόκληρο ή ελαττωμένου μεγέθους ηπατικό μόσχευμα. Σε γενικές γραμμές (τεχνική piggyback) η κοίλη φλέβα πάνω από το ήπαρ αναστομώνεται (τελικοπλάγια) με την κάτω κοίλη φλέβα του λήπτη, η πυλαία αναστομώνεται με την πυλαία του μοσχεύματος, ενώ η αρτηριακή παροχή επιτυγχάνεται συνηθέστερα από την ηπατική αρτηρία του λήπτη ή από τη αορτή. Η αποκατάσταση της συνέχειας των χοληφόρων γίνεται με αναστόμωση του χοληδόχου πόρου του μοσχεύματος με αυτόν του λήπτη και σπανιότερα με έλικα λεπτού εντέρου (κατά Roux en Y). Ειδικές τεχνικές (reduced size/split liver) εφαρμόζονται προκειμένου μοσχεύματα ενηλίκων πτωματικών δοτών να μεταμοσχευθούν σε παιδιά.

Mετεγχειρητική παρακολούθηση

Ο ασθενής παραμένει συνδεδεμένος με τον αναπνευστήρα συνήθως για 24-48 ώρες και ευρίσκεται υπό στενή παρακολούθηση προκειμένου να αντιμετωπισθούν οι αιμοδυναμικές διαταραχές, οι μεταβολικές και ηλεκτρολυτικές διαταραχές, η απώλεια αίματος και οι λοιμώξεις. Η ανοσοκαταστολή επιτυγχάνεται με χορήγηση κορτιζόνης (Medrol), κυκλοσπορίνης (Neoral), τακρόλιμους (Advagraf), Cell Cept σε συνδυασμό και σχήμα που ανταποκρίνεται στην εμπειρία του μεταμοσχευτικού κέντρου.

Eπιπλοκές μετά τη μεταμόσχευση

Η μετεγχειρητική αιμορραγία συμβαίνει σχεδόν στις περισσότερες μεταμοσχεύσεις ήπατος. Η θρόμβωση της ηπατικής αρτηρίας είναι μία πολύ σοβαρή επιπλοκή που, εφόσον δεν αντιμετωπισθεί με επαναμεταμόσχευση, είναι θανατηφόρος. Η συμπτωματολογία που τη συνοδεύει είναι η ταχύτατη έκπτωση της λειτουργίας του μοσχεύματος, χωρίς να είναι σπάνια και ηπιότερη εικόνα. Η οξεία απόφραξη της πυλαίας εκδηλώνεται με κιρσορραγία, ανάπτυξη ασκίτου και κοιλιακό άλγος. Λιγότερο συχνή είναι η απόφραξη της κοίλης φλέβας. Οι λοιμώξεις παραμένουν οι κύριες αιτίες θνησιμότητος και θνητότητος μετεγχειρητικά. Οι περισσότερες παρατηρούνται τους πρώτους δύο μήνες μετά τη μεταμόσχευση και περιλαμβάνουν μικροβιακές, ιογενείς και μυκητιασικές. Από τις ιώσεις ο μεγαλοκυτταροϊός(Cytomegolovirus-CMV) προσβάλλει συνηθέστερα τους μεταμοσχευμένους.

Η οξεία κυτταρική απόρριψη εκδηλώνεται τις πρώτες μετεγχειρητικές εβδομάδες με αύξηση των ενζύμων του ήπατος και –πιθανόν- μικρή πυρετική κίνηση ενώ η διάγνωση επιβεβαιώνεται με βιοψία του μοσχεύματος.

Η υποτροπή της ιογενούς λοίμωξης στο μόσχευμα επιδεινώνει την επιβίωση των ασθενών με μεταμόσχευση ήπατος. Η πρόληψη της υποτροπής της λοίμωξης από τον ιό της ηπατίτιδος Β είναι δυνατόν να επιτευχθεί με καλά αποτελέσματα με τη χορήγηση αντιικών φαρμάκων τόσο για την ηπατίτιδα Β όσο και για την ηπατίτιδα C.

Αποτελέσματα

Τα αποτελέσματα στις μεταμοσχεύσεις ήπατος έχουν βελτιωθεί σημαντικά την τελευταία δεκαετία. Μέγιστη συμβολή σ’ αυτό είχε η εισαγωγή νεότερων ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων  στην καθημερινή κλινική πράξη όπως π.χ. το Advagraf, το  Neoral,  Everolimus κ.α. Σημαντικός επίσης ήταν ο ρόλος της βελτιώσεως της τεχνικής λήψεως και συντηρήσεως των μοσχευμάτων, των προόδων της αναισθησιολογίας, των νέων εγχειρητικών τεχνικών μεταμοσχεύσεων στα παιδιά, της μεταμόσχευσης με ζώντες δότες καθώς και της εμπειρίας που αποκτήθηκε στις μονάδες εντατικής θεραπείας. Η επιβίωση 1 έτους έχει βελτιωθεί από 40% πριν από το 1980 σε 70-90% σήμερα. Η 5ετής επιβίωση υπερβαίνει το 70% στα περισσότερα μεταμοσχευτικά κέντρα.   

Η έλλειψη μοσχευμάτων οδήγησε στην επιλογή ζώντων δοτών. Στους ενήλικες μεταμοσχεύονται τα τμήματα V-VIII του ήπατος του ζώντος δότη, ενώ στα παιδιά λαμβάνονται τα τμήματα II & III με ενθαρρυντικά αποτελέσματα: αναφέρεται 92% επιβίωση 1 έτους για τους ασθενείς και 86% για τα μοσχεύματα, ενώ δεν έχει περιγραφεί ιδιαίτερη μετεγχειρητική νοσηρότητα στους δότες.

Oι προοπτικές στη μεταμόσχευση ήπατος στο άμεσο μέλλον

Στο άμεσο  μέλλον οι εξελίξεις στην ηπατική μεταμόσχευση πιθανόν να αποτελούν επέκταση των προόδων που συντελέσθηκαν στον χώρο αυτόν τα τελευταία έτη. Η αύξηση του αριθμού των πτωματικών δοτών αποτελεί ένα μείζον ζητούμενο.  Σε χώρες με μικρή αναλογία δότες ανα εκατομμύριο πληθυσμού αλλά με ανεπτυγμένο ιατρικό επίπεδο όπως στην Ελλάδα, που παρουσιάζει όμως αναλογία 2 δότες ανα εκατομμύριο πληθυσμού, μπορεί να αυξηθεί ο αριθμός των δοτών, εάν ακολουθηθούν διεθνώς δοκιμασμένα πρότυπα όπως αυτό της Ισπανίας. Επίσης η χρήση νέων μεθόδων συντήρησης των μοσχευμάτων και η «αναζωογόνησή» τους μέσω σύνδεσής τους με ειδικό μηχάνημα, αυξάνει την καταλληλότητα μοσχευμάτων που με άλλες συνθήκες θα θεωρούνταν ακατάλληλα για μεταμόσχευση.

Η χρησιμοποίηση ενός μοσχεύματος για μεταμόσχευση σε δύο ασθενείς (split-liver), του δεξιού τμήματος προοριζόμενου για ενήλικα και του αριστερού (τμήματα II & III) για παιδί, αν και αρχικά δεν έδωσε τα αναμενόμενα αποτελέσματα επιβιώσεως λόγω επιπλοκών από τα αναστομούμενα αγγεία και τα χοληφόρα, φαίνεται ότι με τη βελτίωση της εγχειρητικής τεχνικής και την αποκτούμενη εμπειρία θα αποτελέσει μία υπολογίσιμη πηγή μοσχευμάτων. Η επέκταση εξάλλου της δωρεάς οργάνων και εν προκειμένου των τμημάτων II & III, από ζώντες μη συγγενείς δότες, θα αποτελούσε μία ουσιαστική απάντηση στην έλλειψη μοσχευμάτων, εφόσον γίνεται εντός του νομικού πλαισίου που εξασφαλίζει αυτόν τον εθελοντισμό από κάθε προσπάθεια εμπορευματοποίησής του.

Η ετερομεταμόσχευση (ξενομεταμόσχευση=xenotransplantation) αποτελεί μία σοβαρή πρόταση στην έλλειψη μοσχευμάτων στο μέλλον. Ετερομεταμόσχευση είναι η χρησιμοποίηση ιστού ενός είδους(πχ, χοίρου ή πιθήκου) προς μεταμόσχευση σε έτερο είδος(πχ, στον άνθρωπο). Αν και είναι μία πολύ παλαιά ιδέα, τα τελευταία χρόνια άρχισε να αποκτά «σάρκα και οστά». Εν προκειμένω το περισσότερο «οικείο» ζώο από τον οποίο θα προέλθει ηπατικό μόσχευμα είναι ο χοίρος, μετά βέβαια από κατάλληλη γενετική μηχανική τροποποίηση. Το χοίρειο ήπαρ παρουσιάζεται ως το καταλληλότερο για τον άνθρωπο, έναντι του ήπατος άλλων ειδών, ως προς την «ομοιότητά» του, το μέγεθος του, την προσφορά, τη δυνατότητα γενετικής παρεμβάσεως και τον ευκολότερο έλεγχο της μεταδόσεως ζωονόσων. Η μετακίνηση από τα ομοιομοσχεύματα στα ετερομοσχεύματα οφείλει να γίνει με προσεκτικά βήματα και αξιολόγηση των αποτελεσμάτων επί μακρόν χρόνο πριν την ευρεία εφαρμογή τους, ώστε να γίνει δυνατόν να διερευνηθούν οι πιθανόν μεταδιδόμενες ζωονόσοι. Ωστόσο, πλην των αμιγώς επιστημονικών προβλημάτων πρέπει να επιλυθούν και πλήθος νομικών προβλημάτων καθώς και ηθικών διλημμάτων.

Η μεταμόσχευση ηπατοκυττάρων αναπτύσσεται για την αντιμετώπιση χρόνιας ή οξείας ηπατικής ανεπάρκειας ή νόσων του μεταβολισμού. Τα ηπατοκύτταρα μπορούν να συλλεχθούν από έναν αριθμό ειδών, συμπεριλαμβανομένου του ανθρώπου, και να καλλιεργηθούν ή να κρυοσυντηρηθούν για μελλοντική χρήση. Τα καλλιεργημένα ανθρώπινα ηπατοκύτταρα μπορούν να μεταμοσχευθούν κατευθείαν στον λήπτη με κάλυψη ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων ή να ληφθούν από τον πάσχοντα, να τροποποιηθούν με καλλιέργεια με την παρουσία κατάλληλου γονιδίου ή ελλείπουσας πρωτεΐνης και στη συνέχεια να μεταμοσχευθούν στον ασθενή από τον οποίο ελήφθησαν χωρίς ανοσοκαταστολή.

Συμπεράσματα

Η μεταμόσχευση ήπατος άλλαξε τη θεραπευτική αντιμετώπιση των ασθενών με μη αναστρέψιμη ηπατική ανεπάρκεια τελικού σταδίου και με συγγενή μεταβολικά νοσήματα από έλλειψη ενζύμων ή δυσλειτουργία του ηπατοκυττάρου. Οι πρόοδοι που συντελέσθηκαν στην εγχειρητική τεχνική, η εισαγωγή νέων ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων, αλλά και ο φαρμακευτικός έλεγχος των ιογενών λοιμώξεων κατέστησαν τη μεταμόσχευση μία ασφαλή μέθοδο θεραπείας με σημαντικά μεγάλη επιβίωση και αξιόλογη ποιότητα ζωής. Η μεγάλη έλλειψη πτωματικών μοσχευμάτων που παρατηρείται παγκοσμίως θα αντιμετωπισθεί όχι μόνον με τη διεύρυνση της δεξαμενής λήψης μοσχευμάτων, αλλά και με εναλλακτικές λύσεις που στηρίζονται στη γενετική μηχανική.